Mesto, v ktorom bezpečnosť úplne a úplne padla na plecia Spider-Mana, sa zrazu stalo pre obyvateľov mesta v Spiderman Defend The City najnebezpečnejším. Z neba zostúpili neznáme lietadlá a sypali sa z nich tvory. Podobné ako u ľudí, ale s ochrannými žltými oblekmi, akoby sa im táto oblasť považovala za infikovanú. Ľudia so strachom sa skrývali vo svojich domoch a bytoch, báli sa vystrčiť hlavu, polícia a armáda sa nestihli zorientovať a vypracovať plán na odrazenie útoku. Superhrdina sa nateraz bude musieť vyrovnať s hordami neznámych stvorení, ako aj s lietajúcimi robotmi. Iba vy v hre Spiderman Defend The City môžete pomôcť hrdinovi vyrovnať sa s nepriateľmi.